Lotta al Covid. Idrossiclorochina contro remdesivir: vite parallele
di Marinella Correggia
Coccolato come un principe. Anzi, venerato come un santo guaritore. Il remdesivir (in commercio con il nome di Veklury), antivirale made in Usa prodotto dalla casa farmaceutica Gilead, era così ambito nei paesi occidentali in preda a Covid da dover essere contingentato. In pratica, fra tutti i farmaci testati, era l’unico antivirale autorizzato. Poi il 20 novembre qualcosa cambia. Anzi già il 15 ottobre ma nessuno se ne dà cura).
Costoso, forse inutile, il remdesivir
Eppure, questo rimedio che aveva già dato cattiva prova di sé con l’Ebola, non costa bruscolini: intorno ai 2000 euro per un ciclo di trattamento di 5 giorni; secondo Gilead è anche poco perché toglie giorni alla terapia ospedaliera.
In effetti, diversi medici mettono in discussione la scelta di puntare su questo rimedio piuttosto che su altri, anche considerando l’aspetto economico.
In agosto una ricerca pubblicata sul «Journal of the American Medical Association» rileva la scarsa efficacia dell’antivirale in pazienti con forme moderate di Covid (1). Ma le vendite proseguono imperterrite.
Alla metà di ottobre, l’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) comunica (2) i risultati provvisori (pre-print) del Solidarity Therapeutics Trial, uno studio di controllo randomizzato su scala mondiale sulle terapie anti-Covid svolto in 405 ospedali di oltre 30 paesi, oltre 11000 pazienti coinvolti. Lo studio ha esaminato gli effetti di alcuni trattamenti sulla mortalità complessiva, sull’inizio della ventilazione e sulla durata della degenza nei pazienti ospedalizzati. Risultato, riferito a tutti i farmaci indicati, remdesivir compreso (per gli altri v. più oltre): il loro ruolo nella pratica clinica rimane incerto. L’antivirale è classificato come «farmaco che non si dovrebbe usare abitualmente». La piattaforma globale del Solidarity Trial si propone dunque di valutare rapidamente nuovi farmaci antivirali, immunomodulatori e anticorpi monoclonali.
Pochi giorni prima, l’8 ottobre, la Commissione europea aveva firmato con la Gilead (3), per la modica cifra di 1 miliardo di euro, un contratto di acquisto congiunto di 500.000 trattamenti di Veklury. Gilead aveva ricevuto giorni prima una bozza delle conclusioni di Solidarity (4). La Commissione ne viene invece a conoscenza il giorno dopo aver firmato il contratto...
Il 22 ottobre, malgrado lo studio, l’agenzia del farmaco statunitense (Fda) approva ufficialmente il farmaco come trattamento per i pazienti ospedalizzati perché si fida invece di prove sponsorizzate da Gilead e del National Institute og Helath.
E nonostante la bocciatura del Solidarity Trial, il rimedio statunitense continua a far parte della terapia standard in molti altri paesi e a essere nell’elenco dei farmaci ammessi dall’Aifa- Agenzia italiana del farmaco (5). Anzi, via via l’Aifa dispone aggiornamenti per «agevolare la presa in carico del paziente». Dagli inizi di novembre, interpelliamo invano (malgrado i solleciti telefonici), l’Aifa chiedendo ragione di questo trattamento preferenziale rispetto ad altri farmaci la cui autorizzazione all’utilizzo è stata invece sospesa (6)
Solo il 20 novembre il colpo di scena o il redde rationem, con la pubblicazione da parte dell’Oms della linea guida A living WHO guideline on drugs for covid-19 (7) focalizzato su remdesivir e cortisonici. Sono approvati i secondi per le forme critiche o severe, mentre si formula espressamente una raccomandazione negativa sull’antivirale remdesivir che «non è consigliato per pazienti ospedalizzati per Covid-19, a prescindere dalla gravità della malattia, perché al momento non ci sono prove che migliori la sopravvivenza o la necessità di supporto di ossigeno». Esattamente quanto si diceva già nella pubblicazione del 15 ottobre, ai cui risultati la raccomandazione fa direttamente richiamo.
E finalmente il 20 novembre un comunicato della Commissione tecnico-scientifica dell’Aifa (8) «prende atto con estremo interesse della linea guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità appena pubblicata sull’autorevole rivista indipendente The British Medical Journal». Piccola nota: perché questi due aggettivi elogiativi nei confronti del Bjm a parte di un’agenzia ufficiale? E’ per mettere le mani avanti? Continua il comunicato: «La Commissione Tecnico Scientifica, riunita in seduta permanente, sta rivalutando il ruolo del remdesivir nella terapia contro Covid-19 e formulerà nuove raccomandazioni e/o disposizioni la prossima settimana per possibili restrizioni d’uso»».
E adesso che succede al farmaco principe, caduto in disgrazia? Intanto ci si accorge che costava tanto e si comincia (9) a paragonarlo a un reprobo che fu al centro di uno dei tanti scandali farmaceutici: il Tamiflu, l’antivirale oseltamivir prodotto dalla multinazionale Roche. Negli anni duemila, in piena psicosi da influenza aviaria e suina, i governi di mezzo mondo si precipitarono a stoccarlo, visto che era indicato come una barriera salvavita. Una spesa di tre miliardi di euro. Utile? Quanto l’aspirina, ha concluso una ricerca condotta su studi clinici prima non pubblicati. In più, vari effetti collaterali. Povero denaro pubblico.
I contribuenti, sopratutto se di reddito modesto, hanno il diritto di chiedersi: qualcuno risponderà di queste spese folli per un ennesimo farmaco inutile?
Il dottor Didier Raoult dell’Ihu (ospedale universitario di Marsiglia specializzato in malattie infettive) insiste (10) da tempo sul fatto che diverse strutture e medici avrebbero ricevuto sovvenzioni da Gilead. E precisa anche che il remdesivir, che oltretutto viene somministrato per via endovenosa per dieci giorni, «in molti casi casi dà complicazioni gravi: trombosi, forse ancora di più in questa malattia che sviluppa disturbi della coagulazione». Eppure, «proprio dopo che è stato accertato che il remdesivir non serve a nulla, ecco che il ministero della salute francese c scrive e dice: “abbiamo tutto il remdesivir che volete, è gratis; e invece non possiamo utilizzare l’idrossiclorochina consumata al mondo da due miliardi di persone e che non ha effetti secondari a parte problemi oculari se la si prende per più di un anno. C’è un problema, abbiamo fatto ricorso e andremo fino in fondo». Ed eccoci arrivati all’idrossiclorochina.
Economica, forse utile
Raoult ne è il paladino. E’ prodotta da un altro colosso, la francese Sanofi, ma ormai non è più coperta da brevetto e (dunque) è cento volte meno costosa di Veklury remdesivir. Largamente utilizzata da decenni in tutto il mondo soprattutto come antimalarico ma anche per l’artrite reumatoide (per 60.000 pazienti in Italia), è impiegata off-label (fuori dall’uso tradizionale) nella terapia anti-Covid secondo il protocollo sviluppato dall’Ihu di Marsiglia che ne prevede la somministrazione negli stadi iniziali della malattia in abbinamento con l’azitromicina (per prevenire le sovrainfezioni batteriche), anch’essa nota da molti anni; più lo zinco, spesso carente.
Obiettivo: bloccare la replicazione virale e rendere l'evoluzione della malattia meno aggressiva. E’ suggerita anche come profilassi se si svolgono lavori particolarmente esposti. L’Ihu ha trattato molto migliaia di pazienti ricorrendo inoltre agli anticoagulanti per prevenire embolie polmonari e riservando i corticoidi per le situazioni più severe.
L’impiego off-label (ovvero al di fuori della sua indicazione d’uso abituale) del farmaco in versione anti-Covid ha un costo irrisorio che ne facilita l’utilizzo in diversi paesi del mondo - Africa, America Latina, Asia e anche Europa (11), ma è stato abbracciato da diversi medici anche in Italia.
Luigi Cavanna, primario di encoematologia all’ospedale di Piacenza, che insieme ai suoi colleghi fin dal mese di marzo ha creato un team per le visite a domicilio le persone ammalate di Covid-19 o sospette tali, ha difeso la terapia di fronte alle contestazioni di un virologo mediaticamente virale: "A Piacenza ho visitato a casa con le cure precoci, facendo ecografia del torace, tamponi, esami ematici, lasciando farmaci basati su idrossiclorochina, secondo linee guida aziendali e regionali, lasciando il saturimetro e poi in controllo in remoto. Con questo modello ho curato personalmente a casa oltre 300 malati, dei quali il 30 per cento con forme severe e un altro 30 per cento con forme moderate. Nessun morto a 30 e a 60 giorni, ricoverati meno del 5 per cento. (…) La mia esperienza e quella di altri medici è di un farmaco molto efficace nella cura precoce" (12).
Anche a Bologna con l’idrossiclorochina sono stati curati i pazienti con ottimi risultati potenziando la medicina territoriale (13)
Nelle residenze sanitarie assistite francesi, secondo uno studio dell’Ihu, nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento idrossiclorochina e azitromicina per almeno tre giorni si è osservata una riduzione della mortalità (al 15,5%) rispetto a quella di chi non lo ha ricevuto (al 26,4%) (14).
Secondo una serie di studi (15), i benefici per i pazienti sono rilevati nel 64% dei casi per il trattamento precoce e e il 26% nelle fasi successive.
Il farmaco è utilizzato in miliardi di dosi per altre patologie e fine settembre una estesa ricerca della Società europea di cardiologia conclude che il trattamento con idrossiclorochina per brevi periodi non è associato a ritmi cardiaci letali nei pazienti con Covid-19 (16).
In una metanalisi pubblicata in pre-print il 4 novembre 2020, curata da diversi docenti italiani e riguardante 44.521 pazienti in 26 paesi, l’utilizzo di idrossiclorochina a basse dosi riduce la mortalità fino al 35% (17).
Il professor Pietro Luigi Garavelli, primario divisione malattie infettive all’ospedale di Novara, pioniere delle cure sul territorio, insieme ad altri medici di Milano, Varese e Piacenza, auspica che "presto l’idrossiclorochina ritorni nella piena fruibilità dei medici per non perdere un presidio fondamentale delle cure domiciliari" (18).
Già: perché il farmaco ha vita travagliatissima (secondo Raoult, "il problema dell’idrossiclorochina è che ha ostacolato il remdesivir. Io ho introdotto quello che avevano fatto i cinesi, l’idrossiclorochina").
Vediamo il caso italiano. Il 2 aprile 2020 l’Aifa approva l’utilizzo off-label di idrossiclorochina per contrastare la Covid-19. Alla fine di maggio, le riviste mediche internazionali The Lancet e New England Journal of Medecine (Nejm) pubblicano uno studio che dimostrerebbe l’inefficacia e gli effetti indesiderati (a livello cardiocircolatorio) del medicinale. L’Oms interrompe subito la sperimentazione (Solidarity) iniziata il 28 marzo con l’ausilio di 400 ospedali di 35 diversi paesi su 3500 infettati. Ma duecento scienziati di tutto il mondo sottoscrivono una lettera aperta che indica molti errori in una ricerca affidatasi ai dati, non verificabili, di una compagnia (Surgisphere). Il 3 giugno le riviste si scusano e ritirano la pubblicazione. L’Oms riprende la sperimentazione in Solidarity giusto per dichiarare il 5 giugno che l’idrossiclorochina aumenta la mortalità dei pazienti (ma vedi oltre).
Intanto il 26 maggio l’Aifa ha bloccato lo studio del farmaco. E conferma lo stop il 22 luglio. Questo non significa vietarne la prescrizione ma di fatto renderla molto più difficile.
Ma i pro-idrossiclorochina non rimangono fermi. Un comitato formato da decine di medici, di base e ospedalieri, alcuni avvocati in rappresentanza di 140 medici depositano un’istanza cautelare al Tar per ottenere la sospensione del provvedimento di revoca all'utilizzo di idrossiclorochina e garantire libertà prescrittiva ai medici senza che si debbano assumere responsabilità personali. In alternativa si chiede l’indicazione di una valida terapia (19).
Oltre alle iniziative parlamentari, una petizione per il ripristino dell’utilizzo «a domicilio nelle primissime fasi della malattia, per gestire i quadri clinici di lieve e media entità, salvare vite umane» (20) ricorda che i medici di base tedeschi, che a marzo avevano somministrato 1.060.000 dosi di idrossiclorochina, hanno continuato a prescriverla; negli Stati Uniti, a inizio agosto tre Stati hanno revocato il divieto di utilizzo del farmaco.
Il professor Luigi Cavanna e la dottoressa Paola Varese hanno presentato formale istanza all’Aifa affinché dia via libera sperimentale alla somministrazione, contro la replicazione del virus e come immunomodulante, di idrossiclorochina a basse dosi e in condizioni di sintomatologia precoce.
Infine molti medici poi contestano, in novembre la bozza di protocollo dell’Iss che esclude quasi tutto idrossiclorochina e supplementi vitaminici e integratori, relegando anche corticosteroidi, eparina e antibiotici in precise situazioni.
Ma nel frattempo, il 15 ottobre la bozza pubblicata del già citato studio Solidarity ritiene che di ruolo «incerto» nella pratica clinica non solo il remdesivir ma gli altri farmaci presi in esame: lopinavir/ritonavir, interferone beta 1a e idrossiclorochina. Tutti mostrerebbero «scarsi o nulli benefici sui pazienti ricoverati»
Les jeux sont faits, rien ne va plus per l’idrossiclorochina? Pare di no. Come spiega ancora Luigi Cavanna (21), gli studi clinici che bocciano l’idrossiclorochina "sono fatti in genere su pazienti ricoverati e dunque in fase avanzata e tardiva di infezione e poi hanno usato dosaggi molto elevati, diversi da quelli della pratica corrente (possiamo demolire qualunque farmaco se li usiamo oltre il dosaggio). (…) Almeno per rispetto dei pazienti trattati a marzo, aprile maggio, quando era permessa, dovremmo verificare come stanno. I dati ci sono. Facciamo questo sforzo come paese".
In effetti, lo studio Solidarity ha "usato dosaggi alti potenzialmente tossici, che non trovano traccia in letteratura sulla molecola.(…) Inoltre, il farmaco, stando alla 140 pubblicazioni scientifiche pubblicate, da inizio pandemia, avrebbe un effetto correlato alla dose e alla “precocità”, della somministrazione. Invece, avrebbe minore efficacia, se somministrato in fase avanzata".
Spunta inoltre un lavoro dell’ospedale Sacco di Milano e dell’università di Huddersfield (Regno Unito) che analizza diversi studi randomizzati sull’idrossiclorochina e conclude che sono stati progettati con fretta, parzialità e non rispettando lo standard di qualità internazionale Consort (22).
Alcuni di questi studi erano stati presi in considerazione da Aifa proprio per sospendere l’idrossiclorochina.
La lotta impari dei due concorrenti anti-Covid conoscerà un capovolgimento?
1) https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769871
2) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1
3) https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1845
7) http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=90189
8) https://www.aifa.gov.it/en/-/cts-aifa-rivalutera-il-remdesivir-nella-terapia-anti-covid-19
9) https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4457
10) https://www.youtube.com/watch?v=TqiPK4pts7Y
15) C19.study.com,
17) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.01.20223958v1.full.pdf
19) https://www.regione.vda.it/notizieansa/details_i.asp?id=358130
21) https://www.youtube.com/watch?v=XSy8tM1HDKY Byobly,
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